Einführung in die Rolle des Körperfetts
Chronische Entzündung, eine gestörte Insulinwirkung, ein entgleister Stoffwechsel und ein massiv erhöhtes Risiko für Typ 2 Diabetes. Ein zentraler Akteur bei all diesen Problemen ist ein Organ, das wir lange Zeit nur als passiven Kalorienspeicher verstanden haben – unser Körperfett. Doch Fett ist nicht gleich Fett. Tatsächlich ist es ein hochkomplexes Kommunikationszentrum. Wie spezialisiert unsere Fettzellen wirklich sind, warum manche von ihnen aktiv Entzündungen befeuern und wie die Forschung diese Landkarte des Körpers neu zeichnet, darum geht’s in dieser Folge. Mein Name ist Wieland Mikulajczyk. Wie gut, dass ihr zuhört. Das Forschungsquartett – Wissenschaft bei detektor.fm in Kooperation mit dem HIMAC, einem Institut von Helmholtz München in Kooperation mit der Universitätsmedizin Leipzig.
Funktionen der Fettzellen
Fettzellen sind weit mehr als nur Energiedepots für schlechte Zeiten. Sie steuern den Stoffwechsel und senden lebenswichtige Signale an den gesamten Körper. Das Helmholtz Institut für Metabolismus, Adipositas und Gefäßforschung, kurz HIMAC, ist ein Institut von Helmholtz München in Kooperation mit der Universitätsmedizin. Ein Team am HIMAC hat nun mithilfe modernster Technologie der sogenannten Einzel- und räumlichen Sequenzierung entschlüsselt, dass Fettgewebe je nach Standort im Körper völlig unterschiedliche Aufgaben übernimmt. Dr. Lukas Massier leitet dieses Team und ist nun bei mir. Herr Dr. Massier, herzlich willkommen im Forschungsquartett!
Hallo, vielen Dank für die Einladung. Fett, das wird uns von Influencern und Werbung immer wieder eingetrichtert: Fett sind nur überflüssige Kalorienreserven. Was sind denn die wichtigsten Aufgaben von Fettzellen, die wir bisher völlig unterschätzt haben? Ja, also man muss ganz klar sagen, natürlich ist die Kernfunktion von Fettzellen schon die Speicherung und die Bereitstellung von Energie. Aber im Allgemeinen ist die Forschung zu Fettzellen sehr hinterher. Erst in den 90er Jahren, Mitte der 90er Jahre, hat man festgestellt, dass Fettzellen viel mehr machen können. Man hat also damals festgestellt, dass Fettzellen ganz bestimmte Bodenstoffe, Hormone ausschütten, die wir dann Adipokine genannt haben. Zum Beispiel Adiponektin, das war das Erste, was man gefunden hat, was zum Beispiel auch unsere Zuckerlevel regulieren kann im Körper, also die Glukoselevel. Fettzellen sekretieren zum Beispiel auch Leptin, was unseren Appetit reguliert. Also diese Hormone aus den Fettzellen steuern ganz bewusst unseren ganzen Stoffwechsel im ganzen Körper und steuern, wie viel Appetit, wie viel Hunger wir verspüren, wie viel wir dann zu uns nehmen und eben auch andere Insulinlevel, Glukoselevel im Körper.
Immunantwort und Entzündung
Fettzellen steuern auch zum Beispiel die Immunantwort und die Entzündung. Hier gibt es zum Beispiel das Beispiel des Komplementfaktors D, das ganz unabhängig und parallel davon als anderes Protein Adipcin beschrieben wurde. Und man hat erst später festgestellt, dass das das eine und das gleiche ist. Und dieses Hormon steuert unsere Immunantwort. Also die Komplementkaskade ist ein ganz wichtiger Teil der angeborenen Immunantwort. Und da ist einer der Schritte, die wirklich die Geschwindigkeit regulieren, eben der Komplementfaktor D, und der kommt zum größten Teil aus den Fettzellen.
Die Immunantwort auf was? Also worauf wird da geantwortet? Jetzt ganz konkret an dem Beispiel von dem Komplementfaktor D. Das ist die angeborene Immunantwort. Also das sind sozusagen eine Immunantwort für Pathogene, ohne spezifisch auf Erreger zu reagieren. Sondern wenn wir einfach allgemeine, wie Bakterien, Viren, die bestimmte Eigenschaften haben, bestimmte Merkmale ihrer DNA oder RNA oder Virushülle, die werden pauschal erkannt. Und dann gibt es da diesen Angreifenkomplex, der sozusagen dann zu einer Zerstörung dieser Bakterien führen kann oder Viren. Und da spielt eben dieser Komplementfaktor D oder Adipcin aus den Fettzellen auch eine große Rolle.
Unterschiede zwischen Fettzellen
Also nicht jede Fettzelle hat jetzt die gleichen Aufgaben. Ihre Forschung zeigt, dass Fettzellen auch im Aufbau extrem unterschiedlich sein können. Wie unterscheiden sich denn diese Zellen? Genau, also wir haben uns das jetzt angeschaut über diese sogenannte Einzelzell- oder Single Cell Analysis. Das ist bei Fettzellen sehr schwer, weil Fettzellen sehr groß sind, bis zu 150 Mikrometer, und natürlich sehr gefüllt mit Fetten. Und deswegen können wir gar nicht diese Einzelzell-Analyse machen, sondern wir können uns nur die Kerne anschauen von den Fettzellen, um das aufzudröseln. Und wir gucken uns sozusagen auf Genebene erstmal an, wie sich die Fettzellen unterscheiden. Und hier haben wir auch festgestellt, dass die nicht alle gleich sind, sondern dass wir Fettzellen haben, die mehr Gene exprimieren, die sozusagen für die Entzündungsantwort relevant sind. Andere Gene, die sozusagen auf Insulin reagieren. Man sieht ein ganz vielfältiges Spektrum an den Aufgaben, die wir natürlich ein bisschen kennen durch die sekretierten Hormone, die wir dann sozusagen diesen einzelnen Fettzellen zuordnen können.
Gefährliches Fettgewebe
Sie haben Fettgewebe an verschiedenen Stellen im Körper untersucht, etwa unter der Haut oder direkt am Darm. Dabei ist aufgefallen, dass das Fett in der Nähe unserer inneren Organe, wie das sogenannte Epipleusfett nahe dem Dickdarm, potenziell gefährlich ist. Warum ist das gefährlich? Ja, vielleicht hole ich ganz kurz ein kleines bisschen weiter aus. Das ist natürlich eine ganz große Frage in unserer Forschung, welches Fett wir uns anschauen. Also grundsätzlich kann man unterscheiden in subkutanes Fett, also das unter der Haut, und viszerales Fett, das im Bauchraum. Aber selbst wenn wir da schauen, also subkutanes Fett, wir haben an der Wange Fett, wir haben am Bauch Fett, wir haben an der Ferse Fett, und das Gleiche im Bauchraum. Wir haben um unser Herz Fett, alle unsere Organe haben Fett. Wir haben natürlich auch Fett sozusagen um unseren Darm und unseren Magen. Das Fett nennen wir dann mesenteriales oder epipleusches Fett.
Wir fanden das ganz besonders interessant, weil natürlich wir haben einen großen Teil unserer Gesundheit vom Mikrobiom gesteuert. Und das ist vor allen Dingen oder da ist die größte Menge im Dickdarm zu finden. Und das epipleusfett liegt also genau auf der Dickdarmwand und schließt daran direkt an. Und das hat sich halt noch keiner angeschaut, weil es sehr schwer da ranzukommen. Aber wir wissen, dass bei verschiedenen Erkrankungen, zum Beispiel auch bei Diabetes, unsere Permeabilität in der Darmwand gestört ist und dass wir sozusagen Stoffe, die aus dem Mikrobiom kommen oder auch bakterielle Bestandteile, in das Fett gelangen können. Das haben wir damals schon vor zehn Jahren gezeigt, also dass es da bestimmte bakterielle Bestandteile im Fett gibt. Und wir haben jetzt also vermutet, dass da besonders das epipleusfett, weil es eben direkt am Darm liegt, eine große Rolle spielt in der Immunantwort, in der Aufnahme von den Signalen. Und eben dann, das war eben unsere Frage: Ist es jetzt schlecht oder bekämpft das die Signale? Ist es was Gutes, dass wir das haben? Das ist eben nicht bekannt.
Zugang zu Fettproben
Sie haben gesagt, dass man schwer an dieses Fett am Dickdarm rankommt. Wie kommt man denn daran? Genau, wir kriegen jetzt viele Fettproben aus dem Krankenhaus von der geriatrischen Chirurgie, also für Menschen, die mit Übergewicht leben. Bis vor kurzem gab es ja auch die Medikamente zum Weightloss wie Trisepatide oder Olsenpig. Aber nach wie vor ist eben dieser Magenbypass, wo der Magen verkleinert wird und sozusagen ein Schlauch als Abkürzung zum Darm gelegt wird, eine der besten Methoden, um dauerhaft Gewicht zu verlieren und auch die Insulinresistenz zu verbessern. Und da wird natürlich der Bauch aufgeschnitten und man kommt eben an dieses Fett ran. Das hat natürlich den Nachteil, dass wir uns dieses Fett eigentlich nur von Menschen, die mit Übergewicht leben, anschauen können, was leicht problematisch ist, dadurch, dass wir das eben nicht im gesunden Menschen anschauen können. Aber das ist ethisch sehr schwer, da an Proben zu kommen, logischerweise.
Entdeckung des SAA-Proteins
Eine andere Entdeckung, die Sie gemacht haben, ist, dass bestimmte Fettzellen das Protein SAA produzieren, wenn sie auf Bakteriensignale aus dem Darm reagieren. Was ist denn das überhaupt für ein Protein? Was macht das in unserem Körper? Also das SAA1, Serum Amyloid Alpha 1, ist ein Protein, was eigentlich schon sehr lange bekannt ist und was auch in der Immunantwort eine große Rolle spielt in der Acute Phase Response. Also zum Beispiel, wenn man Verletzungen hat, Schnittwunden oder Entzündungen. Was uns eigentlich bekannt war, ist, dass es aber aus der Leber kommt und eben eine große systemische Rolle hat. Was wir jetzt festgestellt haben, ist, dass es im Fettgewebe, wo man eigentlich gar nicht erwartet hat, dass dieses Protein wirklich eine Rolle spielt, eben auch exprimiert und sekretiert wird. Und hier haben wir festgestellt, dass es insbesondere von den Adipozyten kommt.
Und hier sehen wir, dass wenn wir sozusagen die Fettzellen sekretieren, dieses SAA1-Protein, und das kann dann sozusagen auch das Endotoxin der Bakterien binden und bei der Aufreinigung helfen. Und wir sehen aber auch, wenn wir die Zellen zum Beispiel mit SAA1 behandeln im Labor, dass wir sozusagen eine Polarisierung oder wir sehen, dass sich die Immunzellen verändern hin zu einem proentzündlichen Phänotyp. Genau, also das ist wirklich eine aktive Rolle, die auch in der Bekämpfung der einfeindenden Pathogenen spielt, wahrscheinlich. Also dass quasi dieses Protein Bakterien und so weiter bekämpft. Genau, wir sehen das, wenn wir uns jetzt spezifisch dieses epiplerische Fett angeschaut haben, da sehen wir das mehr. Und hier ist die Vermutung, dass wir quasi aus dem Darm kommen, Zellwandbestandteile von Bakterien, so etwas, also das nennt man Endotoxin, und die kommen in das Fett.
Und hier haben wir uns verschiedene Zelltypen angeschaut und wir sehen eine normale Immunantwort. Man hat da so Zytokine wie Interleukin 6 oder Tumornekrosefaktor Alpha, die werden von allen Zellen gebildet. Aber wenn wir die Zellen mit diesem Endotoxin behandeln, dann nur die Adipozyten sekretieren dieses SAA1. Und dann haben wir uns das sozusagen, man kann das dann in den Zellen editieren, sodass wir quasi genetisch veränderte Zellen im Labor haben, die dieses SAA1 mehr exprimieren, damit wir uns die Funktion anschauen können. Und dann haben wir eben festgestellt, dass das sozusagen die Immunantwort unterstützt.
Erstellung einer Landkarte des Fettdepots
Sie nutzen eine Kombination von räumlicher, also spatialer und einer Einzelkernsequenzierung. Damit haben Sie ja quasi eine Landkarte des Fettdepots erstellt. Welche Erkenntnis haben Sie dadurch gewonnen, die vorher ohne die Kombination der Techniken nicht ersichtlich waren? Ja, also wir können natürlich, wie Sie schon gesagt haben, so eine richtige Landkarte mal. Wir wissen jetzt, an welcher Stelle welche Immunzellen sind. Und das ist ja nicht nur ein Zelltyp, sondern es gibt 10, 20 verschiedene Immunzellen, und wir können genau wissen, welche Zellart neben welcher Zellart ist. Und wir wissen jetzt sozusagen, es gibt auch sozusagen Makrophagen, die im sehr kranken Zustand sozusagen die Funktion von Fettsäuren übernehmen können, die sozusagen auch Fetttropfen oder Fette aufnehmen können und als zwischenzeitliche Energiespeicher dienen können. Und da wissen wir jetzt genau, wo die liegen.
Wir können zum Beispiel auch Neuerkenntnisse gewinnen. Zum Beispiel sehen wir, dass es einen Fibroblasten gibt. Also das sind so aus Fibroblasten wären Fettzellen. Die haben aber auch ganz andere Aufgaben zur Instandhaltung des Gewebes. Und hier sehen wir zum Beispiel, dass es einen Zelltyp gibt, der noch nicht beschrieben wurde, den wir immer neben den Blutgefäßen sehen. Und da ist natürlich die Vermutung, dass dieser Zelltyp eben zur Bildung der Gefäße beiträgt, was ganz wichtig ist, weil wenn wir zunehmen, müssen wir sehr schnell Gefäße bilden, weil es sonst Sauerstoffunterversorgung in dem Gewebe gibt, was natürlich die Insulinresistenz verstärkt. Und das sind jetzt Sachen, wo wir eine Vermutung haben aus den Einzelzellen und aus den räumlich aufgelösten Transkriptomanalysen, die wir jetzt aber im Labor sozusagen validieren müssen und wirklich schauen müssen, was ist da die Funktion für das Fettgewebe und für die Gesundheit.
Zukünftige Forschung
Das ist auch meine nächste Frage. Wir wissen also jetzt, wo die ganzen Fettzellen liegen. Wir wissen, dass sie spezialisierte Aufgaben haben. Wie kann uns dieses Wissen in Zukunft denn helfen und welche Anschlussforschung gibt es jetzt? Ja, also viele der Sachen, die wir jetzt in meiner Arbeitsgruppe auch machen, sind natürlich, wie schon gesagt, erst mal nur anhand der Genexpression oder auch der Proteinlevel. Aber wir müssen jetzt im nächsten Schritt erst mal wirklich die Funktion im Labor validieren. Ich glaube, dass es vor allen Dingen auch die Unterschiede in den Fettzellen sind. Und das ist natürlich auch wichtig, weil das eine große Rolle spielt, auch vor allen Dingen jetzt mit den neuen Medikamenten zum Gewichtsreduzieren. Wir wissen gar nicht, was die in den Fettzellen machen. Und das ist ja auch so, dass man die dauerhaft nehmen muss. Ansonsten gibt es ja trotzdem meistens, also nehmen die Patienten wieder Gewicht zu.
Was wir eigentlich erreichen wollen, ist, dass man ja eine Behandlung findet, wo es dann eine dauerhafte Gewichtsreduzierung oder Verbesserung der Insulinantwort gibt, die dann auch langanhaltend ist. Und dazu müssen wir, glaube ich, die Funktion in den Fettzellen und auch die Wirkung der Medikamente in den Fettzellen besser verstehen. Gleichzeitig können wir uns natürlich auch andere Sachen anschauen. Das machen wir jetzt zum Beispiel auch, dass wir uns Fettproben von Kindern anschauen, also zwischen vier und 18 Jahren, um zum Beispiel herauszufinden, wo ist der beste Zeitpunkt, wo findet eine Veränderung im Fettgewebe statt, die dann wirklich dauerhaft zu erhöhtem Gewicht oder Entzündung oder Insulinresistenz führt. Also wo ist der Zeitpunkt, wo wir eingreifen müssen, und kann uns da das Fettgewebe helfen?
Persönliche Motivation
Zum Abschluss habe ich noch eine persönliche Frage. Was fasziniert Sie am meisten an Ihrer Forschung? Was treibt Sie denn an, sich mit Fett zu beschäftigen? Also ich muss sagen, es war jetzt nicht immer mein Traumwunsch, Fettgewebsforscher zu werden, aber man hat sich da so ein bisschen reingearbeitet. Und ich glaube, was mich immer fasziniert, ist, dass das Fettgewebe sehr stiefmütterlich behandelt wird. Und wie auch eingangs gesagt, die Forschung ist sehr hinterher. Also wirklich erst seit den 90er Jahren, glaube ich, dass man wirklich Schwung in diese Fettgewebsforschung gekommen ist. Und es gibt natürlich noch sehr viele Sachen, die es einfach zu entdecken gibt. Und das ist das Gleiche bei der Einzelzellanalyse. Also in der Krebsforschung, in der Gehirnforschung, da gibt es das schon seit 10, 15 Jahren, sage ich mal. Im Fettgewebe ist man immer ein bisschen hinterher, aber es hat natürlich das Potenzial. Und das Interessante ist, dass man auch sehr viele neue Sachen entdecken kann, die auch wirklich relevant sind für die Gesundheit des ganzen Körpers.
Abschluss
Das sagt Dr. Lukas Massier, Leiter der Forschungsgruppe Adipose Tissue Microarchitecture and Metabolism am HIMAC in Leipzig. Vielen Dank für Ihre Zeit und das spannende Gespräch. Vielen Dank. Außerdem an dieser Stelle vielen Dank für die Produktion dieser Folge. Die kam diese Woche von Stanley Beildorf. Das war es mit dem Forschungsquartett für diese Woche. Immer donnerstags erscheint eine neue Episode. Wir freuen uns, wenn ihr wieder reinhört und einem wissenschaftsbegeisterten Menschen vom Podcast erzählt. Ich bin Wieland Mikulajczyk. Vielen Dank fürs Zuhören. Bleibt neugierig und bis zum nächsten Mal. Das Forschungsquartett – Wissenschaft bei detektor.fm in Kooperation mit dem HIMAC, einem Institut von Helmholtz München in Kooperation mit der Universitätsmedizin Leipzig.
Foto: privat | Scott Frendo-Cumbo